Het verhaal van Princess Mononoke speelt in de Muromachi Periode (1333-1568) van Japan. De film begint met prins Ashitaka van de Emishi, hij rijdt op zijn trouwe dier Yakull. Zijn dorp wordt aangevallen door een wraakgod, die een vloek draagt en alles op zijn pad vernietigd. Ashitaka verslaat het enorme zwijn uiteindelijk maar hij heeft de wraakgod aangeraakt en is zelf vervloekt. Hij gaat naar het westen om te zoeken waar de god zo boos om was en te zoeken wat de oorzaak van zijn vloek is.

Zijn zoektocht naar de oorsprong van de vloek brengt hem naar de mijnen van Lady Eboshi. Hij ziet hoe een kraam van ossen aangevallen wordt door een meisje met wolven, en de wolvengod Moro. Hij redt twee van de mannen en besluit ze naar hun dorp terug te brengen. Hij ziet hoe het meisje de wond van Moro verzorgd. Bij de mijnen aangekomen wordt hij vriendelijk ontvangen. Hij leert dat Lady Eboshi een fijne gemeenschap heeft gecreëerd en ijzer uit de bergen haalt. Het meisje heet Princess Mononoke en is opgenomen door de wolvengod Moro als dochter. Zij willen het bos wat Lady Eboshi heeft verwoest terug nemen en vechten tegen de mensen. Hij komt er ook achter dat Lady Eboshi de kogel heeft afgevuurd op de zwijngod waardoor Ashitaka nu vervloekt is.

Als Princess Mononoke de gemeenschap binnendringt en Lady Eboshi aanvalt komt Ashitaka haar te hulp. Samen met haar ontvlucht hij het dorp en wordt hij neergeschoten. Door zijn vloek kan hij gewoon doorlopen. In de poel van de Deergod (hertengod) wordt zijn schotwond geheeld. Zijn litteken door de vloek blijft echter. Hij blijft een tijdje bij San (princess mononoke) en de wolven. Lady Eboshi wil graag de kracht door het hoofd van de Deergod af te hakken. En de Zwijnenclan wil de mensen aanvallen.. Dan wordt het spannend en mag je zelf kijken hoe de film verder gaat.